I Noac e le possibili interazioni rischiose

Uno studio di coorte retrospettivo su più di 90 mila pazienti, pubblicato dal JAMA, evidenzia un aumentato rischio di sanguinamenti maggiori nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con i nuovi anticoagulanti orali (Noac) in concomitanza di altre molecole che condividono percorsi metabolici.

Due ampi studi clinici – il Rocket-AF e Aristotle – hanno evidenziato che più di due terzi dei pazienti con fibrillazione atriale (in particolare quelli più anziani) assumono più di cinque farmaci oltre all’anticoagulante. I Noac e altri farmaci comunemente prescritti in questi pazienti condividono delle vie metaboliche. L’associazione di più terapie potrebbe quindi interferire sul metabolismo dell’anticoagulante orale, che a sua volta influisce sul rischio di ictus e sanguinamento. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alle possibili interazioni dei Noac con gli inibitori del citocromo p450 3A4 (CYP3A4) e gli agenti che competono con la via della glicoproteina P.

Tuttavia le attuali conoscenze sulle interazioni farmacologiche associate ai Noac provengono principalmente da studi su modelli animali, case report e limitate misure farmacocinetiche. Inoltre l’aumentato rischio di emorragie per l’interazione dei Noac con gli inibitori del CYP3A4 e i competitori della glicoproteina P non è stato ancora quantificato nella pratica clinica, spiegano Shang-Hung Chang del Chang Gung Memorial Hospital e colleghi nell’introdurre sul JAMA il loro studio che aggiunge nuove evidenze a partire da una analisi retrospettiva in un ampio campione di pazienti asiatici.

Lo studio

Scopo dello studio è stato valutare il rischio di emorragia associato alla somministrazione in associazione di un Noac con almeno uno dei seguenti farmaci, comunemente prescritti ai pazienti cardiologici, che condividono il percorso metabolico dei Noac: atorvastatina; digossina; verapamil; diltiazem; amiodarone; fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo o posaconazolo; ciclosporina; eritromicina o claritromicina; dronedarone; rifampicina; fenitoina. I farmaci più comunemente usati con i Noac erano atorvastatina, diltiazem, digossina e amiodarone.

L’analisi retrospettiva ha incluso i dati del Taiwan national health insurance database di 91.330 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, con un’età media di 74,7 anni. Di questi 4.347 avevano ricevuto almeno una prescrizione per il dabigratan, 54.006 per il rivaroxaban e i rimanenti 12.886 per l’apixaban. Eventi di sanguinamento maggiore, riportano gli autori, si sono verificati in 4770 dei pazienti (circa in uno su 5). Il tasso annuale, ogni 1000 pazienti, di incidenza di sanguinamento maggiore è risultato significativamente più alto nell’associazione dell’anticoagulante con amiodarone rispetto all’uso di un Noac da solo (38,09 versus 52,04), con fluconazolo (102,77 versus 241,92), con rifampina (103,14 versus 65,66) e con fenitoina (108,52 versus 56,07); il rischio relativo corretto è risultato rispettivamente: 1,37; 2,35; 1,57; 1,94. Mentre il tasso di incidenza era significativamente più basso per l’uso contemporaneo di atorvastatina, digossina, eritromicina oppure claritromicina, e non significativamente diverso nell’associazione con verapamil, diltiazem, ciclosporina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo oppure dronedarone.

Conclusioni

I risultati di questa analisi retrospettiva mettono quindi in luce il potenziale rischio di sanguinamento maggiore nell’interazione dei Noac con amiodarone, fluconazolo, rifampina e fenitoina. “I medici prescrittori – concludono gli autori – dovrebbero tenere in considerazione i potenziali rischi della somministrazione dei Noac con alcuni dei farmaci che seguono il medesimo percorso metabolico”. Questa analisi retrospettiva non è in toto generalizzabile alla popolazione occidentale, che differisce in parte da quella asiatica nel profilo di rischio emorragico. Tuttavia, evidenzia la necessità di valutare a priori le eventuali interazioni farmacologiche, tenuto conto inoltre che il vantaggio dei Noac di non richiedere come il warfarin un monitoraggio frequente della coagulazione potrebbe rendere meno semplice un controllo dell’intensità anticoagulante nei pazienti che assumono farmaci multipli.

Bibliografia
Chang SH, Chou IJ, Yeh YH, et al. Association between use of non-vitamin k oral anticoagulants with and without concurrent medications and risk of major bleeding in nonvalvular atrial fibrillation. JAMA 2017; 318: 1250-9.