Sistema nervoso simpatico e ARVC: quando al cuor….si comanda.

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC) è caratterizzata da una progressiva sostituzione fibro-adiposa del muscolo cardiaco, che coinvolge prevalentemente il ventricolo destro, con una distribuzione che si estende dall’epicardio all’endocardio. Il sistema nervoso simpatico cardiaco (SNS) è coinvolto nella patogenesi della malattia, il che suggerisce un potenziale ruolo della neuro-modulazione sui possibili approcci terapeutici.

Lo studio pubblicato recentemente su Heart Rhythm da Dusi et al (1) ha analizzato il ruolo fisiopatologico del sistema nervoso autonomo nei pazienti affetti da ARVC e il potenziale beneficio clinico derivante dalla denervazione simpatica cardiaca (CSD).  L’ARVC è caratterizzata da mutazioni a carico delle proteine desmosomiali responsabili di una aumentata suscettibilità ai meccanismi di stress, particolarmente lo stress di parete. Durante l’esercizio fisico, lo stress di parete sul ventricolo destro aumenta notevolmente determinando un meccanismo di trigger per l’insorgenza di aritmie ventricolari (VA). Gli stress ricorrenti acuti, in un cuore suscettibile, conducono a un danno e a morte dei cardiomiociti, promuovendo l’infiammazione locale e aumentando il rischio aritmico. Analogamente all’esercizio fisico, anche lo stress mentale e l’infusione di catecolammine intravenose possono fungere da trigger per lo sviluppo di VA. E’ per questo infatti che le aritmie nei pazienti con ARVC migliorano con l’utilizzo dei beta bloccanti, che spesso rappresentano il trattamento di prima linea con il sotalolo.

Il meccanismo che conduce ad una disfunzione del SNS, indipendentemente dall’estensione della sostituzione fibro-adiposa e della disfunzione del ventricolo destro, è ancora incerto, sebbene i meccanismi funzionali sembrano giocare un ruolo predominante. I frequenti battiti ectopici ventricolari e l’aumento patologico nello stress di parete sembrano aumentare l’attività simpatica, conducendo a sua volta a un incremento riflesso dello stimolo simpatico efferente. Inoltre, le mutazioni desmosomiali presenti nella ARVC possono influenzare un ampio spettro di funzioni cellulari (oltre all’adesione tra le cellule) tra cui il ciclo del calcio, potenzialmente in grado di aumentare la sensibilità alle catecolammine. D’altro canto, la progressiva sostituzione fibro-adiposa del ventricolo destro, caratteristica distintiva della patologia, è in grado di determinare un processo di denervazione e re-innervazione responsabile di una aumentata suscettibilità alle catecolammine.

La gestione delle aritmie ventricolari nei pazienti affetti da ARVC è controversa data la giovane età dei pazienti ed il progressivo, talora imprevedibile, decorso della patologia. Recentemente, uno studio multicentrico retrospettivo (2)  pubblicato da Mahida et al ha confermato, in accordo con diversi studi precedenti, le limitazioni dell’utilizzo di un approccio ablativo nei pazienti affetti da ARVC e sottolineato la necessità di strategie terapeutiche alternative, particolarmente nei pazienti in cui abbiano fallito gli approcci endo/epicardici o nei pazienti in cui l’ablazione sia controindicata o rifiutata.

La denervazione simpatica cardiaca sinistra (CSD) è una strategia efficace nei pazienti affetti da malattie genetiche con cuori strutturalmente sani, nei quali le aritmie maligne sono favorite dall’attività simpatica. Alcuni studi hanno mostrato come la CSD sinistra ed ancor di più la bilaterale (BCSD) abbiano ridotto il burden aritmico in gruppi di pazienti affetti da cardiomiopatie, inclusi pazienti con ARVC.

Assis et al (3) hanno recentemente riportato l’esperienza di un singolo centro su 8 pazienti consecutivi affetti da ARVC (età media: 38 anni, 62% donne, 75% con storia di esercizio fisico vigoroso e 88% con un pregresso storm aritmico) sottoposti a BCSD, tutti, tranne uno, in classe NYHA I. I pazienti erano stati precedentemente trattati con multipli farmaci antiaritmici, incluso l’amiodarone in circa la metà, ed erano stati sottoposti almeno ad un tentativo di ablazione prima del BCSD, incluso con approccio epicardico in 7 pazienti e con la crio-ablazione a torace aperto in un paziente.  In questi pazienti ad alto rischio, già trattati in forma aggressiva, è stato riportato un tasso di libertà da recidiva aritmica del 63% a un anno, che non si è modificata al termine del follow up (1.9 anni), in associazione a una riduzione del 92% degli shock del device. Inoltre, non vi è stata l’evidenza di ulteriori storm aritmici. Tali risultati sono in accordo con il noto ruolo fisiopatologico del SNS. I due approcci dovrebbero essere utilizzati in forma sinergica: mentre l’ablazione di un substrato stabile con una VT riproducibile ed inducibile appare necessaria, la disomogeneità dell’innervazione simpatica e la progressiva natura della malattia rende la BCSD particolarmente attrattiva.

In conclusione, il razionale fisiopatologico alla base della procedura, l’assenza di problematiche relative alla sicurezza ed i risultati preliminari incoraggianti, rendono la BCSD un’alternativa interessante che dovrebbe essere utilizzata nei pazienti affetti da ARVC resistenti alle strategie farmacologiche.

Germana Panattoni  

Bibliografia
1. Dusi V, De Ferrari GM. The sympathetic nervous system and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: Further evidence of a strong tie. Heart Rhythm 2019; 16(7): 1011–1012
2. Mahida S, Venlet J, Saguner AM, et al. Ablation compared with drug therapy for recurrent ventricular tachycardia in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: Results from a multicenter study. Heart Rhythm 2018; doi: 10.1016/j.hrthm.2018.10.016.
3. Assis FR, Krishnan A, Zhou X, et al. Cardiac Sympathectomy For Refractory Ventricular Tachycardia in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Heart Rhythm 2019; doi: 10.1016/j.hrthm.2019.01.019. [Epub ahead of print].