Sindrome di Brugada: c’è differenza tra uomini e donne?

La Sindrome di Brugada (BrS) è una patologia caratterizzata da un aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa (SCD). La diagnosi si basa sul pattern ECG grafico tipico caratterizzato da un sopra-livellamento del tratto ST nelle precordiali destre. Tale patologia è 8-10 volte più frequente negli uomini rispetto alle donne e generalmente il sesso maschile presenta una prognosi peggiore. Sono diversi gli studi (1) che hanno confrontato i due sessi in termini di prognosi e presentazione clinica. A tal proposito, è stato, recentemente,  pubblicato su Heart Rhythm uno studio da Berthome et al (2) con lo scopo di descrivere le caratteristiche cliniche ed i fattori di rischio aritmici nelle donne affette da BrS.

Lo studio

Sono state arruolati nello studio 1613 pazienti (1260 famiglie), di cui 494 donne (31%) (età media: 47±16 anni) con pattern ECG grafico di Brugada tipo 1 spontaneo o indotto. Nella popolazione in esame, meno frequentemente le donne erano pazienti indice rispetto agli uomini (n=273, 55% vs n=914, 82%, p<0.001) e più frequentemente presentavano una storia familiare positiva per SCD (n=193, 39% vs n= 299, 27% p<0.001). Prima della diagnosi, le donne erano più spesso asintomatiche rispetto agli uomini (n=423, 86% vs n= 867, 77% p =0.001). Tra i pazienti sintomatici, 9 pazienti (1,8%) e 6 pazienti (1,2%) di sesso femminile avevano avuto una SCD resuscitata o un’aritmia ventricolare vs 42 pazienti (3,7%) e 9 pazienti (0,8%) di sesso maschile (p=0.08); 56 donne (11%) avevano avuto una sincope vs 201 uomini (18%) (p=0.001). Dopo la diagnosi di BrS, le donne avevano impiantato un ICD meno frequentemente rispetto agli uomini  (n=99, 20% vs n= 378, 34% p < 0.001).

Analizzando i dati ECG, un pattern ECG grafico tipo 1 spontaneo è stato meno frequentemente osservato nel sesso femminile (n=107, 22% vs n= 398, 36% p < 0.001). Il test farmacologico è stato, invece, eseguito in 387 donne, prevalentemente utilizzando ajmalina, con l’innesco di un evento aritmico in 29 (7%) pazienti. All’ ECG basale, le  donne avevano più frequentemente un QRS stretto (in V2, 92±21 msec vs 98±22 msec , p < 0.001 ed in V6 88±21 msec vs 94±22 msec, p < 0.001), un QTc più lungo (410±40 msec vs 398±37 msec , p < 0.001)  ed un intervallo T peak T end (TPE) più breve (98±21 vs 102±25 msec , p = 0.002). Il segno in avR è stato meno frequentemente riscontrato nelle donne, mentre non ci sono state differenze statisticamente significative relativamente al QRS frammentato tra i due sessi.

Lo studio elettrofisiologico è stato eseguito in 559 pazienti (35%), di cui 129 (26%) donne e 430 (38%) uomini, con l’induzione di tachiaritmie ventricolari in 35 (27%) donne e 179 (42%) uomini (p=0.003). Lo screening genetico per SCN5A è stato eseguito in 472 donne (96%) e 1074 (96%) uomini ed è risultato positivo in 127 (26%) pazienti nel sesso femminile e 228 (20%) pazienti nel sesso maschile. Durante un follow up medio di 57 (23, 118) mesi nelle donne e 62 (22, 113) negli uomini, gli eventi aritmici si sono verificati in 12 (2%) pazienti di sesso femminile e 79 pazienti (7%) di sesso maschile (p=0.0005) con una età media di 48.6±17.8 anni per le donne vs 43±14.2 anni per gli uomini al primo episodio (p < 0.001). Il sesso appare nello studio significativamente correlato agli eventi cardiaci (HR 2.96 (1,6-5,4), p=0.0005). Nell’analisi multivariata, gli eventi predittori nelle donne sono stati l’essere paziente indice (HR 10.15 (1,7-61.4), p=0.01), una pregressa morte cardiaca improvvisa  (HR 69.4 (15-312.5), p < 0.0001), un episodio sincopale (HR 6.8 (1,4-34.5), p=0.02), il QRS frammentato (HR 20.2 (1,8-228.9), p=0.02) ed una durata del QRS maggiore di 120 msec (HR 4.7 (1,2-19.5), p=0.03). Diverse ipotesi sono state proposte per spiegare le differenze correlate al genere nella BrS. Per prima cosa, bisogna considerare che i due sessi presentano una diversa distribuzione dei canali ionici, che vengono modulati dagli ormoni sessuali. È stato dimostrato, inoltre, che i livelli di testosterone sono più alti nei pazienti con BrS rispetto ai controlli. In relazione all’età media di insorgenza del primo episodio aritmico nelle donne, che corrisponde all’età della menopausa, è ipotizzabile che gli estrogeni ed il progesterone possano avere un ruolo protettivo nell’occorrenza della SCD modulando la ripolarizzazione cardiaca. La bassa concentrazione di ormoni sessuali nei bambini e nei pazienti anziani spiega la ragione per cui non ci sono differenze tra i due sessi in tali fasce di età.

L’impatto del genere e la sua influenza sulle aritmie ventricolari è stato a lungo studiato anche nei pazienti affetti con sindrome del QT lungo. Contrariamente alla BrS, la LQTS sembra essere più frequente nel sesso femminile, soprattutto nell’ età adulta: tali aspetti potrebbero far sembrare tale patologia uno specchio della BrS. La teoria della ripolarizzazione, alla base della BrS, si basa sulla modifica del potenziale d’azione delle cellule epicardiche, causato da un aumento della corrente inward e da una diminuzione della corrente outward, che invece presentano cambiamenti opposti nella sindrome del LQTS.

Conclusioni

Le donne con BrS hanno una espressione clinica della malattia meno aggressiva, presentano meno frequentemente un pattern spontaneo ECG grafico tipo 1  e sono più frequentemente asintomatiche. I fattori di rischio identificati nello studio sono un’anamnesi positiva per SCD o sincope, un QRS frammentato ed i disturbi di conduzione. Gli ormoni sessuali, inoltre, modulano i canali ionici distribuiti diversamente nei due sessi e potrebbero essere considerati responsabili della diversa espressione della patologia nel sesso maschile e femminile nelle diverse fasce di età. La gestione delle donne affette da BrS dovrebbe essere influenzata, dunque, dai risultati provenienti da tali studi.

Germana Panattoni

Bibliografia
1. Hiroshi Morita. Gender difference in Brugada syndrome: Mirror images of long QT syndrome? Heart Rhythm 2018; DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.09.004
2. Berthome P, Tixier R, Briand J, et al. Clinical Presentation and follow up of women affected by Brugada Syndrome. Heart Rhythm 2019; 16(2): 260 – 267.