Chiusura dell’auricola sinistra: sì o no?

Tra le varie opzioni terapeutiche disponibili per ridurre il rischio di ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare c’è anche la cosiddetta procedura di chiusura dell’auricola sinistra attraverso l’impianto di un dispositivo mini-invasivo denominato Watchman. La procedura, che si presenta come alternativa al trattamento con warfarin nei soggetti ad alto rischio emorragico, è stata però recentemente criticata dagli elettrofisiologi John Mandrola, Andrew Foy e Gerald Naccarelli in un articolo pubblicato dalla rivista Hearth Ryhthm (1). Secondo i tre autori, infatti, i risultati provenienti dagli studi registrativi che hanno indagato la non inferiorità di Watchman rispetto alla terapia anticoagulante non supportano l’adozione di questa strategia terapeutica nella pratica clinica.

“Secondo un consensus documento firmato da tutte le maggiori società italiane di cardiologia, pubblicato sull’European Hert Journal nel 2017(2) – spiega Patrizio Mazzone, Coordinatore di Area Laboratori di Elettrofisiologia dell’Ospedale San Raffaele di Milano –  le categoria di pazienti ad alto rischio emorragico sono: gli anziani, quelli con una storia di eventi emorragici (specie se intracranici), quelli con un’insufficienza renale cronica, quelli con disturbi della coagulazione e quelli con malattie coronariche acute che sono stati sottoposti a impianto di stent e necessitano di una doppia terapia antipiastrinica”. Questi pazienti, quindi, sono quelli che potrebbero beneficiare dell’impianto di Watchman. Tuttavia, secondo Mandrola e colleghi, i dati provenienti dai trial che hanno messo a confronto la chiusura dell’auricola sinistra e warfarin (PROTECT AF e PREVAIL) (3,4) non dimostrano una reale non-inferiorità della procedura mini-invasiva.

In primo luogo, infatti, i trial clinici relativi all’utilizzo di warfarin sono, per motivi pratici, basati su un numero molto più elevato di pazienti rispetto a quelli che hanno valutato Watchman.  I ricercatori che hanno valutato questa procedura hanno quindi utilizzato un approccio statistico bayesano che permettesse loro di giungere a una conclusione con un campione ridotto. Secondo Mandrola e colleghi, tuttavia, questa metodologia “permette di ottenere una maggiore flessibilità nel determinare l’effetto di un trattamento, ma può essere più suscettibile a falsi positivi relativi a eventi rari, come ictus ed emorragie nei pazienti con fibrillazione atriale”. Inoltre, secondo gli autori dell’articolo pubblicato dalla rivista Heart Rhythm, i risultati dei trial PROTECT AF e PREVAIL sarebbero anche influenzati dalla scelta dal range utilizzato per definire la non-inferiorità e dall’endpoint composito considerato.

Ne deriva che la superiorità di Watchman rispetto a warfarin, emersa dal trial PROTECT AF, è – secondo Mandrola e colleghi, “dovuta al caso o problemi di definizione degli ictus emorragici”. Infatti, nel braccio sottoposto a warfarin dello studio PROTECT AF il tasso di questi eventi è risultato dell’1,1% all’anno, rispetto allo 0,4% e 0,5% dei trial clinici riguardanti l’anticoagulante paragonabili per il profilo di rischio dei soggetti coinvolti (5,6). Inoltre, secondo i tre autori anche l’assegnazione dei casi di ictus emorragico e i dati riguardanti le morti vascolari sarebbe spuri. “Considerando la complessità di questi pazienti – ha però sottolineato Mazzone –, studi randomizzati sono difficili da eseguire perché non etici, in considerazione del fatto che al paziente deve essere data la migliore terapia possibile disponibile”.

Anche riguardo al trial PREVAIL, infatti, la cui analisi finale a 5 anni ha individuato una non-inferiorità per uno degli endpoint primari di efficacia (ictus ischemico post-procedura o embolismo sistemico) non ha individuato una non-inferiorità per l’altro endpoint (ictus, embolismo sistemico o morte cardiovascolare), Mandrola e colleghi riportano dei dubbi: “La tesi per cui con un numero leggermente maggiore di eventi nel braccio warfarin si sarebbe raggiunta la non-inferiorità del dispositivo non sta in piedi in quanto si basa sulla superiorità emersa nel PROTECT AF, i cui risultati sono a loro volta spuri”. Di parere leggermente diverso, invece, Mazzone: “Questi dati finali hanno dimostrato che non ci sono differenze significative tra WATCHMAN e warfarin per gli ictus ischemici post-procedura, nonostante il poco plausibile basso tasso di ictus ischemici (0.7%) nel braccio di controllo. I dati a lungo termine degli studi PROTECT-AF e PREVAIL dimostrano che WATCHMAN offre una riduzione del rischio di ictus confrontabile con warfarin e una riduzione statisticamente significativa in termini di ictus invalidanti, emorragie non legate alla procedura e mortalità, dopo 5 anni di follow-up”.

In conclusione, secondo Mandrola e colleghi, “nonostante la sicurezza dell’impianto sia migliorata, questa procedura invasiva espone i pazienti a un rischio di danni definito in cambio di un beneficio potenziale sconosciuto” . Per questo, quindi, non sarebbe assolutamente pronta per un utilizzo routinario. Secondo Mazzone, invece, “i dati disponibili in letteratura suggeriscono di utilizzare come primo approccio gli anticoagulanti orali di nuova generazione, pur lasciando uno spazio significativo al ‘vecchio’ warfarin. Tuttavia, data la complessità dei pazienti che ci si trova a gestire ogni giorno, negli ospedali e negli ambulatori, tantissimi pazienti potrebbero giovarsi di questa procedura interventistica”.

Bibliografia

1. Mandrola J, Foy A, Naccarelli G. Percutaneous Left Atrial Appendage Closure is Not Ready for Routine Clinical Use. Heart Rhythm 2018; 15: 298 – 301.
2. Casu G, Gulizia MM, Molon G, et al. ANMCO/AIAC/SICI-GISE/SIC/SICCH Consensus Document: percutaneous occlusion of the left atrial appendage in non-valvular atrial fibrillation patients: indications, patient selection, staff skills, organisation, and training. European Heart Journal 2017; 19(Suppl D): D333-D353.
3. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomized non-inferiority trial. The Lancet 2009; 374: 534-42.
4. Holmes DR, Kar S, Price MJ, et al. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: the PREVAIL trial. Journal of the American College of Cardiology 2014; 64: 1 – 12.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 2009; 361: 1139 – 1151.
6. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine 2011;365: 981 – 992.