RE-LY: solo piccole correzioni?

A fine settembre, in una lettera al NEJM, gli investigator di RE-LY chiariscono che una revisione dei dati ha cambiato di poco gli esiti dello studio sulla sicurezza del dabigatran. In questi giorni sono stati pubblicati i risultati di nuove analisi sulla sicurezza del nuovo anticoagulante.

Lo studio RE-LY arrivato alla stampa nel 2009 (1) era giunto alle conclusioni che il dabigatran somministrato alla dose di 110 mg si associava  ad una incidenza di ictus ed embolia sistemica simile a quella riscontrata nei pazienti del gruppo warfarin, a fronte di una minore incidenza di emorragie maggiori. Al dosaggio di 150 mg si associava a una minore incidenza di ictus ed embolia sistemica a parità di incidenza di emorragie maggiori. Il nuovo anticoagulante orale ha un costo più alto del warfarin. Ma il suo punto di forza doveva essere che, diversamente dal warfarin, può essere somministrato in dose fissa e non richiede un monitoraggio continuo dei livelli ematici.

Dopo l’entrata in commercio del nuovo anticoagulante negli USA, il problema delle emorragie maggiori è stato oggetto di querela. Alla FDA sono arrivate numerose segnalazioni di emorragie fatali. E 4 mila persone hanno intentato causa alla azienda produttrice raggiungendo un accordo per 650 milioni di dollari, circa 160 mila dollari per ogni querelante.

La revisione

Per fare chiarezza la stessa azienda produttrice del dabigatran, la Boeheringer Ingelheim, ha deciso di passare in rassegna ad uno a uno 1387 decessi registrati nel corso dello studio per verificare se c’era stato un evento concomitante che in origine non era stato riportato. Sono inoltre stati inclusi in questa rilettura meticolosa sei decessi di pazienti che in origine non erano rientrati nella randomizzazione e 10 decessi avvenuti dopo la conclusione dello studio, oltre a tutti gli episodi di sanguinamento fatale, ictus emorragico e ospedalizzazione per trauma. In totale sono stati riesaminati 1500 casi.

Dall’analisi dei dati raccolti – scrivono Stuart Connoly, Lars Wallentin e Salim Yusif dello studio RE-LY in una lettera al New England Journal of Medicine datata il 24 settembre 2 – sono stati identificati 20 casi nei quali si era in presenza di un altro evento abbinato al decesso che non era stata riportato nello studio e due casi nei quali c’era stato un ulteriore evento di sanguinamento maggiore non associato al decesso. Questi 22 casi includevano due ictus e 20 episodi di sanguinamento maggiore, 18 dei quali riguardavano pazienti il cui decesso era già stato incluso tra i dati di mortalità.

Le correzioni apportate, includendo nel database di RE-LY questi eventi frutto della revisione voluta dall’azienda produttrice, cambiano solo in minima parte gli effetti dei due dosaggi di dabigatran, rispetto al warfarin, sui  tassi di sanguinamento maggiore e d embolismo sistemico. Ma non cambiano gli esiti dello studio pubblicato. Fondamentalmente “messe insieme queste correzioni e le correzioni già riportate precedentemente 3 – chiosano gli investigator di RE-LY – non cambiano le conclusioni dello studio”.

Il dibattito

Questa lettera al NEJM potrebbe rispondere indirettamente alla discussione sollevata dal British Medical Journal. Esaminando la documentazione completa dello studio RE-LY, il BMJ aveva riscontrato che molti dei casi di sanguinamenti gravi potevano essere evitati (4). In risposta all’accusa del BMJ, l’Azienda aveva fornito dei chiarimenti lo scorso luglio riportando le proprie posizioni a riguardo. La questione dibattuta (e ancora da chiarire con analisi postmarketing) non è tanto l’efficacia ma piuttosto la sicurezza del nuovo anticoagulante orale. Sicurezza che può essere garantita con aggiustamenti del dosaggio basati sulla misurazione della concentrazione ematica del dabigatran.

Nota
La sicurezza del dabigatran è oggetto di numerosi analisi e studi che stanno arrivando alla stampa in questi giorni. Il 30 ottobre, la rivista Circulation ha pubblicato uno studio FDA Medicare, condotto su 134.000 pazienti, che conferma il profilo positivo di sicurezza ed efficacia di dabigatran nella pratica clinica (5). A distanza di pochi giorni, il 3 novembre, il Jama Internal of Medicine ha pubblicato uno studio retrospettivo di coorte che ha utilizzato i dati di Medicare di 9.404 pazienti e che è arrivato alla conclusione che il rischio di sanguinamenti maggiori è più alto con il dabigatran che con il warfarin (6). Nell’editoriale di accompagnamento si commenta che “questo studio ci ricorda l’importanza dei dati di postmarketing e di disporre di dati adeguati sui rischi e benefici per consigliare accuratamente i nostri pazienti” (7).

Laura Tonon
Think2.it

Bibliografia

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusif S,  et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.

2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusif S. Additional events in the RE-LY trial.  N Engl J Med 2014;371:1464-5.

3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusif S,  et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-6.

4. Investigation – Dabigatran. BMJ

5. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fibrillation. Circulation. 2014. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061 Published online October 30, 2014

6. Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation.  JAMA Intern Med Published online November 03, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.5398

7. Rita F. Redberg. The Importance of Postapproval Data for Dabigatran. JAMA Intern Med Published online November 03, 2014. doi:10.1001/jamainternmed.2014.6265