Terapia tripla antitrombotica: quale il rapporto rischio/beneficio?

Una studio di coorte danese, pubblicato su Circulation, evidenzia un maggior rischio di sanguinamento nei pazienti ospedalizzati per infarto del miocardio/PCI trattati con la triplice terapia (antagonista della vitamina K + aspirina + clopidogrel).

I pazienti con fibrillazione atriale e con sindrome coronarica acuta o sottoposti a PCI sono particolarmente a rischio di avere outcome peggiori. Per prevenire l’insorgenza di ictus o altri eventi coronarici questi pazienti dovrebbero essere sottoposti a una terapia tripla (antagonista della vitamina k + aspirina + clopidogrel) per un periodo relativamente breve, seguito da un follow-up più lungo in cui si somministra un singolo antiaggregante piastrinico in aggiunta all’antagonista della vitamina k. Tuttavia rimangono notevoli incertezze sul regime antitrombotico da intraprendere e sulla sicurezza della tripla terapia antitrombotica.

La rivista Circulation ha pubblicato a settembre uno studio di coorte danese di Morten Lamberts et al. che presenta nuovi dati sul rischio di sanguinamento e sul beneficio potenziale della terapia tripla antitrombotica, misurato nella vita reale di pazienti con fibrillazione atriale con l’indicazione al trattamento per sindrome coronarica acuta o dopo procedura elettiva di rivascolarizzazione miocardica percutanea. Il messaggio conclusivo dello studio è che la terapia antitrombotica tripla ha un alto rischio di sanguinamento già nel breve periodo e pertanto nella pratica clinica, davanti alla scelta se trattare il paziente con la terapia tripla, andrebbe valutato attentamente se i rischi superano i benefici.

Lo studio
Lo studio di coorte nazionale ha preso in esame quattro registri nazionali danesi dai quali sono stati raccolti i dati su ospedalizzazioni, sopravvivenza e prescrizione di farmaci, di 11.480 pazienti con fibrillazione atriale ricoverati in ospedale con diagnosi di infarto del miocardio o di intervento coronarico percutaneo (età media 75,6 anni [SD 10,3]; 60,9% maschi; score HAS-BLED medio = 2,1 [SD 0,9]; score CHADS2 medio = 1,5 [SD 1,5]). Quasi il 10% aveva una storia di sanguinamento. I pazienti seguivano una terapia antitrombotica: 3.388 venivano trattati con aspirina, 768 con clopidogrel, 848 con warfarin, 3.144 con aspirina più clopidogrel, 1.310 con aspirina più warfarin, con 527 clopidogrel + warfarin, e 1.495 con la terapia tripla aspirina più clopidogrel e warfarin.

Scopo dello studio era analizzare i sanguinamenti fatali o non che abbiano richiesto una ospedalizzazione, in base ai regimi anticoagulanti con doppia o triplice terapia, con il calcolo dell’incidenza dei sanguinamenti e dell’hazard ratios con il modello di regressione di Cox. Da questa analisi è emerso che entro un anno dall’inizio delle terapia si erano verificati 728 episodi di sanguinamento significativi (6,3%), di cui 79 fatali (0,7%). Entro i primi 30 giorni, i tassi di sanguinamento erano stati del 22,6 eventi emorragici per 100 anni-persona per la triplice terapia a fronte dei 20,3 per la duplice terapia con warfarin e antiaggregante e dei 14,3 per la terapia doppia antiaggregante aspirina + clopidogrel. L’analisi del rischio di sanguinamento nel breve termine e nel lungo termine ha rilevato un rischio maggiore con la terapia tripla che con la terapia warfarin più antiaggregante o con doppia terapia antiaggregante (rischio entro i primi 90 giorni: hazard ratio 1,47 [1,04; 2,08]; rischio a 90–360 giorni: hazard ratio 1.36, [0,95; 1,95]. Per quanto riguarda il rischio tromboembolico (quantizzato con morte cardiovascolare, infarto miocardico e stroke ischemico) non è stato osservato nessun significativo benefico con l’uso della triplice (hazard ratio 1,15 [0,95; 1,40]).

Conclusioni
Il risultato principale di questo studio di coorte, concludono gli autori, è un alto rischio di sanguinamento già nel breve periodo con la terapia antitrombotica tripla iniziata in pazienti con fibrillazione atriale dopo infarto del miocardio o intervento coronarico percutaneo in pazienti. Il rischio della terapia tripla diminuisce nel tempo, ma rimane comunque più elevato rispetto a quello associato ad altri regimi antitrombotici. “I nostri dati di pazienti nella vita reale suggeriscono che anche un trattamento a breve durata con la terapia tripla è pericoloso in termini di rischio di sanguinamento e che la triplice terapia non ha una finestra terapeutica sicura”.

Nell’editoriale di commento, Pietro Maggioni del Centro Studi ANMCO sottolinea che le raccomandazioni in vigore sono di utilizzare la terapia tripla per il breve tempo possibile e che in questi pazienti bisognerebbe evitare l’impianto di stent medicati. D’altra parte lo studio danese porta in evidenza i rischi della tripla terapia antitrombotica. Tuttavia rimangono delle domande aperte – continua Maggioni -, e cioè il trade-off tra il rischio di sanguinamento e i potenziali benefici nella prevenzione degli eventi tromboembolici che non può essere spiegato con questo studio che ha il limite di avere un campione relativamente piccolo e un follow-up breve. Non possiamo quindi dire di avere delle evidenze sufficienti a delineare il profilo rischio/beneficio di questo regime antitrombotico aggressivo a confronto con altri regimi terapeutici meno aggressivi. Qualcosa di più si potrà sapere con i risultati di alcuni trial (WOEST, ISAR-TRIPLE) in fase di attuazione su questa problema clinica ancora irrisolto. Tuttavia, considera Maggioni, la strada da perseguire per raccogliere delle solide evidenze potrebbe essere quella dei registri amministrativi seguendo l’approccio adottato da Lamberts et al. Raccogliendo e incrociando i dati amministrativi provenienti dai registri nazionali statunitensi e di diversi paesi europei si potrebbe creare un grande database di pazienti trattati nella pratica clinica reale da cui ricavare informazioni importanti. Un approccio di lavoro e ricerca a basso costo, trasparente e indipendente.

Bibliografia
L’articolo:
Morten Lamberts, Jonas Bjerring Olesen, Martin Huth Ruwald, et al. Bleeding After Initiation of Multiple Antithrombotic Drugs, Including Triple Therapy, in Atrial Fibrillation Patients Following Myocardial Infarction and Coronary Intervention: A Nationwide Cohort Study. Circulation 2012; 126:1185-93 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.114967

L’editoriale:
Aldo Pietro Maggioni. Acute Coronary Syndrome in Patients With Atrial Fibrillation: What Is the Benefit/Risk Profile of Triple Antithrombotic Therapy? Circulation 2012;126: 1176-8. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.129023

Il documento di consensus sulla terapia antitrombotica:
Rubboli A, Halperin JL, Airaksinen KE, et al. Antithrombotic therapy in patients treated with oral anticoagulation undergoing coronary artery stenting. An expert consensus document with focus on atrial fibrillation. Ann Med 2008; 40: 428-36.