Il pacing nella sincope vasovagale: storia di una sfida mai vinta

A cura di Pietro Palmisano

La storia del pacing nella sincope vasovagale va di pari passo con la storia del tilt test. Dopo l’osservazione che alcuni pazienti con sincopi vasovagali recidivanti presentavano una risposta cardionibitoria al tilt test (con asistolie spesso molto prolungate), apparve intuitivo che questi pazienti potessero beneficiare dell’impianto di un pacemaker. Tuttavia, già i risultati delle prime osservazioni cliniche pubblicate verso la metà degli anni ’90 furono deludenti: il pacemaker riusciva a prevenire le recidive sincopali solo in una quota di questi pazienti (1,2). La spiegazione di questa efficacia parziale è nella fisiopatologia del riflesso vasovagale: non tutti i pazienti con una risposta cardioinibitoria al tilt test presentano una cardionibizione negli episodi spontanei; inoltre, in quasi tutti i pazienti con sincope vasovagale alla componente cardioinibitoria si accompagnata una componente vasodepressiva (che il pacing convenzionale non è in grado di correggere) che spesso precede la cardioinibizione.

Tra la fine degli anni ’90 e gli inizi del 2000 sono stati pubblicati i primi studi randomizzati che hanno testato l’efficacia del pacing nella sincope vasovagale cardioinibitoria, in particolare il VPS e il VASIS (3,4). Questi studi dimostravano una netta superiorità del pacemaker rispetto a “nessun trattamento” nella prevenzione delle recidive di sincope vasovagale. Il grande limite di questi studi era rappresentato dal fatto che non erano in cieco, e quindi non poteva essere escluso un effetto placebo del pacemaker.

Il passo successivo fu quello di condurre degli studi randomizzati in doppio cieco (pacemaker on versus pacemaker off). In particolare i risultati di due tra i più importanti studi di questo tipo, il VPS II e il SYNPACE, (5,6) dimostrarono una non superiorità del pacemaker acceso rispetto al pacemaker spento, avvalorando l’ipotesi di un possibile effetto placebo del pacemaker.  Questi risultati deludenti non decretarono però la fine della storia del pacing nella sincope vasovagale.

Circa 10 anni più tardi, a seguito di un’ipotesi di Michele Brignole e collaboratori fu condotto l’ISSUE-3, uno studio randomizzato i cui risultati furono pubblicati su Circulation nel 2012.(7) Questo studio dimostrò che la strategia vincente è rappresentata dalla selezione del paziente con sincope vasovagale candidato all’impianto di un pacemaker, sulla base del meccanismo osservato negli episodi sincopali spontanei: il paziente viene sottoposto ad impianto di pacemaker solo se vi è documentazione di una cardioinibizione (mediante registrazione con looprecorder) in concomitanza degli episodi sincopali spontanei. Questa strategia consentiva di selezionare i pazienti che beneficiavano maggiormente del pacemaker, come dimostrato da una netta superiorità del pacemaker acceso rispetto al pacemaker spento.

I risultati dell’ISSUE-3 tuttavia confermavano l’esistenza di una quota significativa di pazienti (intorno al 20%) che continuavano a svenire nonostante il pacemaker. Questa efficacia parziale del pacemaker è probabilmente dovuta all’incapacità del pacing di controbilanciare la risposta vasodepressiva che spesso accompagna quella cardioinibitoria durante il riflesso vagale.

Nel 2004 venivano pubblicati i risultati dello studio INVASY, un piccolo ma importante studio randomizzato (una vera “Pietra Miliare” della storia del pacing nella sincope vasovagale) condotto da Eraldo Occhetta e collaboratori.(8) In questo studio per la prima volta veniva testata l’efficacia dell’algoritmo Closed-Loop Stimulation (CLS), sviluppato da Biotronik, nella prevenzione della sincope vasovagale cardioinibitoria. Questo algoritmo determina una modulazione della frequenza di stimolazione in base alla contrattilità miocardica attraverso la misurazione battito-battito dall’impedenza intracardiaca del ventricolo destro. Mediante questa modulazione l’algoritmo è in grado di erogare una stimolazione sequenziale ad alta frequenza nella primissima fase del rilflesso vasovagale (la fase di ipertono adrenergico iniziale) che impedisce l’innescarsi della fase di ipertono vagale del riflesso, che causa bradicardia, vasodilatazione periferica e conseguentemente sincope. I risultati di questo studio dimostravano una efficacia del pacing rispetto al placebo pressoché totale (0% di recidive sincopali nel braccio CLS).

Nel corso degli anni i risultati clinici di questo studio e le ipotesi fisiopatologiche avanzate dai suoi autori sono stati confermati da altri gruppi di ricerca in diversi registri osservazionali e studi prospettici randomizzati (9-11).

Bibliografia
1. Petersen MEV, Chamberlain-Webber R, Fitzpatrick AP, et al. Permanent pacing for cardioinhibitory malignant vasovagal syndrome. Br Heart J 1994; 71: 274–81.
2. Benditt DG, Sutton R, Gammage M, et al. and the Rate-Drop Response Investigators. Clinical experience with Thera DR rate drop response pacing algorithm in carotid sinus syndrome and vasovagal syncope. Pacing ClinElectrophysiol 1997; 20: 832–9.
3. Connolly SJ, Sheldon R, Roberts RS, Gent M. The North American Vasovagal Pacemaker Study (VPS). A randomized trial of permanent cardiac pacing for the prevention of vasovagal syncope. J AmCollCardiol 1999; 33(1): 16-20.
4. Sutton R, Brignole M, Menozzi C, et al. Dual-chamber pacing in the treatment of neurally mediated tilt-positive cardioinhibitory syncope : pacemaker versus no therapy: a multicenter randomized study. The Vasovagal Syncope International Study (VASIS) Investigators. Circulation 2000; 102(3): 294-299.
5. Connolly SJ, Sheldon R, Thorpe KE, et al. Pacemaker therapy for prevention of syncope in patients with recurrent severe vasovagal syncope: Second Vasovagal Pacemaker Study (VPS II): a randomized trial. JAMA 2003; 289(17): 2224-2229.
6. Raviele A, Giada F, Menozzi C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of permanent cardiac pacing for the treatment of recurrent tilt-induced vasovagal syncope. The vasovagal syncope and pacing trial (SYNPACE). Eur Heart J 2004;25(19):1741-1748.
7. Brignole M, Menozzi C, Moya A, et al. Pacemaker therapy in patients with neurally mediated syncope and documented asystole: Third International Study on Syncope of Uncertain Etiology (ISSUE-3): a randomized trial. Circulation 2012; 125(21): 2566-2571.
8. Occhetta E, Bortnik M, Audoglio R, Vassanelli C; INVASY StudyInvestigators. Closed loop stimulation in prevention of vasovagal syncope. Inotropy Controlled Pacing in Vasovagal Syncope (INVASY): a multicentre randomized, single blind, controlled study. Europace 2004; 6(6): 538-547.
9. Palmisano P, Zaccaria M, Luzzi G,et al. Closed-loop cardiac pacing vs. conventional dual-chamber pacing with specialized sensing and pacing algorithms for syncope prevention in patients with refractory vasovagal syncope: results of a long-term follow-up. Europace 2012; 14(7): 1038-1043.
10. Russo V, Rago A, Papa AA, et al. The effect of dual-chamber closed-loop stimulation on syncope recurrence in healthy patients with tilt-induced vasovagal cardioinhibitory syncope: a prospective, randomised, single-blind, crossover study. Heart 2013; 99(21): 1609-1613.
11. Palmisano P, Dell’Era G, Russo V, et al. Effects of closed-loop stimulation vs. DDD pacing on haemodynamic variations and occurrence of syncope induced by head-up tilt test in older patients with refractory cardioinhibitory vasovagal syncope: the Tilt test-Induced REsponse in Closed-loop Stimulation multicentre, prospective, single blind, randomized study. Europace 2018; 20(5): 859-866.